Назад

ⓘ Гемангиобласт




                                     

ⓘ Гемангиобласт

Гемангиобласт - это плюрипотентная стволовая клетка, которая может дифференцироваться через стадию клетки гемогенного эндотелия либо в плюрипотентную гемопоэтическую стволовую клетку - гемоцитобласт, либо в стволовую клетку эндотелия кровеносных сосудов - ангиобласт. Так, например, у мышиного эмбриона появление первых "кровяных островков", содержащих гемангиобласты, в желточном мешке отмечается начиная с 7-го дня эмбрионального развития. Именно в этих "кровяных островках", состоящих из гемангиобластов, происходит первичный эмбриональный гемопоэз и ангиогенез. Из этих кровяных островков в скором времени формируются гемопоэтические клетки и сосуды. Гемангиобласты и являются первичными стволовыми эмбриональными клетками, формирующими эти "кровяные островки". На сегодняшний день гемангиобласты идентифицированы у эмбрионов человека, мыши и рыбки данио-рерио.

Гемангиобласты были впервые выделены из культур эмбриональных клеток. Затем было показано, что их развитием и дифференцировкой можно управлять при помощи цитокинов, заставляя их дифференцироваться либо по гемопоэтическому, либо по эндотелиальному пути развития. Также было показано, что эти ранние "пре-эндотелиальные/пре-гемопоэтические" клетки-предшественники, в свою очередь, возникают в эмбрионе из ещё более ранних клеток-предшественников, так называемых "прегемангиобластов", а те - из первичной мезодермы, и что экспрессия CD34, поверхностного антигена гемопоэтических/эндотелиальных стволовых клеток, начинается ещё на стадии прегемангиобласта, на стадии рекрутирования клеток первичной мезодермы в гемангиобластный путь развития. Позднее было обнаружено, что гемангиобласты в небольших количествах присутствуют не только в эмбриональных и фетальных, но и в постнатальных тканях, в том числе у новорождённых, детей, подростков, взрослых и даже у пожилых людей, хотя их количество со временем уменьшается.

                                     

1. Исторические сведения

Гипотеза о существовании гемангиобластов как особого подвида клеток, из которых развиваются как гемопоэтические кроветворные клетки, так и клетки эндотелия сосудов, была впервые предложена в 1900 году Вильгельмом Хисом-младшим. Впервые серьёзные основания предполагать существование гемангиобластов как особого типа клеток, из которых развиваются как клетки красного кровяного ростка, так и клетки сосудов, дали наблюдения Флоренс Сабин в 1917 году. Флоренс Сабин обратила внимание на весьма близкое совпадение как в пространстве, так и во времени момента появления в желточном мешке куриного эмбриона первых кровеносных сосудов и красных кровяных клеток. В 1932 году, подтвердив наблюдения, ранее сделанные Флоренс Сабин, Мюррей предложил для этих клеток термин "гемангиобласт".

Гипотеза о существовании "бипотентной" клетки-предшественника, которая может стать либо гемопоэтической стволовой клеткой гемоцитобластом, либо эндотелиальной стволовой клеткой ангиобластом дополнительно подтверждается тем, что эндотелиальные клетки и гемопоэтические клетки имеют много общих или совпадающих клеточных маркеров, включая такие, как FLK1, VEGF, CD34, SCL, GATA2, RUNX1 и PECAM-1. Более того, было показано, что нарушение синтеза и экспрессии FLK1 в развивающемся эмбрионе приводит к исчезновению невозможности развития как гемопоэтических клеток, так и эндотелиальных клеток сосудов.

                                     

2. Изоляция гемангиобластов в культуре клеток

В 1997 году Кеннеди из лаборатории Гордона Келлера впервые сумел изолировать и культивировать in vitro эквиваленты гемангиобластов. Исследователь назвал эти клетки "бластными колониеобразующими единицами" или "бластными колониеобразующими клетками". Используя агрегаты скопления дифференцирующихся ранних эмбриональных стволовых клеток мышиного эмбриона, так называемые "эмбриоидные тельца", авторы этого исследования сумели найти, показать на временной диаграмме дифференцировки клеток англ. differentiation timeline и выделить в культуре группу клеток с общими свойствами, появляющуюся непосредственно перед появлением гемопоэтических стволовых клеток. Далее авторам удалось показать, что в присутствии "правильного" набора химических сигналов цитокинов определённое подмножество этих клеток оказывается способным дифференцироваться в те или иные линии гемопоэтических клеток. В дополнение к этому, другая группа авторов из той же лаборатории сумела показать, что при другом наборе внешних воздействующих сигналов те же самые клетки могут дифференцироваться в эндотелиальные клетки.

В 2004 году наличие гемангиобластов в развивающемся мышином эмбрионе было продемонстрировано in vivo Хьюбером из той же лаборатории Келлера. Хьюбер сумел выделить эти клетки и культивировать их непосредственно из развивающегося мышиного эмбриона. Он показал, что они развиваются из задней части примитивной первичной полоски мезодермы гаструлирующего то есть доросшего до стадии гаструлы эмбриона. С помощью метода предельных разведений авторы этого исследования сумели показать, что образующиеся в результате дальнейшей дифференцировки выделенных ими клеток гемопоэтические и эндотелиальные клетки имели общее клональное происхождение то есть общего предка. Это доказывает, что те клетки, которые они успешно выделили из развивающегося мышиного эмбриона - это действительно гемангиобласты, то есть те самые гипотетические "общие предки" гемопоэтических и эндотелиальных клеток.

                                     

3. Гемангиобласты у взрослых

В настоящее время накапливается всё больше данных о наличии гемангиобластов у взрослых. При этом гемангиобласты могут находиться как резидентно в костном мозге, так и циркулировать в небольших количествах в кровеносном русле, где они могут давать начало как кроветворным клеткам, так и клеткам эндотелия сосудов. Эти клетки экспрессируют одновременно CD34 и CD133. Считается, что эти циркулирующие гемангиобласты, скорее всего, происходят из костного мозга, и могут даже происходить от гемопоэтических стволовых клеток то есть от гемоцитобластов путём своего рода "обратной дифференцировки" или "раздифференцировки" дифференцировки в "обратном направлении".

Количество циркулирующих в крови гемангиобластов, наряду с количеством других циркулирующих клеток-предшественников гемоцитобластов и более поздних, резко увеличивается в фазе восстановления после химиотерапии, а также после стимуляции колониестимулирующими факторами. Это используется при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, при которой донор проходит процедуру мобилизации стволовых клеток в периферический кровоток при помощи введения колониестимулирующих факторов и затем процедуру сбора CD34-положительных стволовых клеток.