Назад

ⓘ Синтетический морфогенез




                                     

ⓘ Синтетический морфогенез

Синтетический морфогенез - контролируемое развитие органов, систем и частей тела организмов посредством активации специфических молекулярных механизмов, включая создание программируемых тканей и органов, синтетических биоматериалов и программируемого живого вещества, а также de novo инженерии сложных морфогенных систем.

                                     

1. Современное состояние дел

Первым рассмотрением возможных механизмов морфогенеза стала опубликованная в 1952 году работа английского математика Алана Тьюринга "Химические основы морфогенеза", которая описывала механизмы биологии развития в системах дифференциальных уравнений. Естественные морфологические системы, как правило, имеют модульную иерархическую структуру. Эта особенность является результатом эволюции биологических систем, в рамках которой происходила фиксация основных молекулярных процессов, с последующей комбинацией динамического регулирования внутри- и межклеточных взаимодействий. Синтетический морфогенез представляет собой подход к замещению утраченных взрослым организмом тканей, органов и функций клеток, путем индуцирования локального повторения нормального онтогенеза, либо – формирования органов с принципиально новыми функциями. Однако, в настоящее время области применения клиническими специалистами как правило ограничиваются возможностями клеточной трансдифференцировки и формования, что связано с тремя важнейшими проблемами: а) отсутствие полноты элементов используемого биоконструктора; б) обеспечение устойчивости созданных биоконструкций к шуму; в) ограниченность методов реализации биоинженерных решений.

                                     

2. Полнота элементов биоконструктора

Использование подходов синтетической биологии позволяет решать задачу полноты элементов как конструкторскую, собирая биосистему из элементов "биоконструктора". В последнее время появились работы по систематизации библиотек биоблоков для конструирования свойств и функций компонентов органов и тканей для дальнейшего использования в клинической практике. Одним из таких направлений использования является создание "заготовок органов" из плюрипотентных клеток различной природы для завершения морфогенеза в теле человека. В настоящее время синтетические генные конструкции реализованы для узнавания клеточного типа, метаболического статуса, биохимических сигналов и света для изменения клеточной формы, подвижности и программы дифференцировки, либо спровоцировать гибель клетки. Синтетический межклеточный сигналинг позволяет популяции клеток принимать решения и координировать поведение как локально, так и на глобальном уровне. Проектирование клеток обеспечит мощное средство тканевой инженерии для клинического применения в хирургии и восстановительной медицине. Построение простых новых систем в соответствии с теориями формообразования, полученных от изучения реальных эмбрионов, будет служить средством проверки этих теорий строго, то, что очень трудно сделать с помощью манипуляций сложных эмбрионов системная биология как инструментарий. Инженерные требования синтетической морфологии включают разработку библиотеки сенсорных модулей, регулирующих модулей и эффекторных модулей, которые могут быть связаны функционально внутри клеток. Значительное число сенсорных и регуляторных модулей уже существуют, и в связи с этим библиотека, необходимая для проектирования инженерных клеток человека, находится уже в пределах досягаемости.

                                     

3. Устойчивость биоконструкций к шуму

Биология развития рассматривает феномен организационной сложности и устойчивости к шуму при экспрессии генов в клетке. В настоящее время существуют различные модели таких процессов, но мы далеки от понимания всей картины, в частности, морфогенеза, в котором экспрессия генов должна жёстко регулироваться. Необходимо фундаментальное исследование вопросов регуляции экспрессии генов управлением развитием организма, выдерживающих различные внешние воздействия и внутреннюю стохастичность. С этой целью в настоящее время используются различные методы моделирования метаболических процессов в клетках. Сообщества инженерных клеток будут отличаться по своим транскрипционным профилям, паттерны экспрессии генов будут менять в результате коллективной динамики клеточных сообществ. Это позволяет предположить, что в широком диапазоне биологических контекстов, экспрессия генов отражает процесс самоорганизации, связанный с динамикой населения и окружающей среды. Данный феномен может использоваться при проектировании сложных многокомпонентных тканей, отдельные недостатки конструкций которых могут компенсироваться самоорганизующимися и адаптирующимися клеточными сообществами.



                                     

4. Методы реализации биоинженерных решений

В настоящее время методы синтетического морфогенеза представлены молекулярно-биологическими технологиями синтеза и секвенирования нуклеиновых кислот, культивации клеток в биореакторе, дифференцировке или трансдифференцировке, в рамках которых клетки способны пройти прямой от плюрипотентных для соматических или обратный путь от соматических до мульти- или плюрипотентных. Интеграция разнородных омиксных данных в совокупности с методами клеточного имиджинга позволила выполнить моделирование функционала эндотелиальных клеток кровеносного сосуда. Новые направления в построении межклеточных организаций также находят свое место в создании новых симбиозов.

                                     

5. Заготовки органов

Подход на основе заготовок органов англ. organ bud представляет собой совокупность методов изготовления тканеинженерных конструкций, в которых в качестве биореактора на последней стадии морфогенеза используются полости тела человека или животного. Префабрикация таких заготовок может осуществляться различными способами формования 3D-биопринтинг; заселение внеклеточного матрикса клетками в ротационном биореакторе; и т.д. с последующей инкубацией in vivo или in vitro, например создание заготовки искусственной фасции из клеток и носителя в 3D-биопринтере и дальнейшее "обучение" заготовки в условиях in vivo.

                                     

6. Перспективы

Регенерация функций органов и тканей посредством использования методов инженерной синтетической биологии представляет собой перспективный системный подход, результаты которого могут быть использованы в клинической практике. Необходимо проведение исследований для точного определения условий, имитирующих органогенез, что может в конечном итоге привести к созданию функциональных органов и микробиологических сообществ. Синтетический морфогенез является альтернативной подходам биоинженерии органов и тканей человека in vitro. Ограничением использования метода являются возможности организма в области репарации повреждений, выводу продуктов метаболизма, и т.д. Генно-инженерные животные, такие как минипиги с удаленными участками эндогенных ретровирусов свиней и замененным MHC-комплексом в клетках, могут использоваться при невозможности выращивания органа в теле пациента по медицинским показаниям.