Назад

ⓘ Глутаматдекарбоксилаза




Глутаматдекарбоксилаза
                                     

ⓘ Глутаматдекарбоксилаза

Глутаматдекарбоксилаза - фермент, катализирующий преобразование глутамата в ГАМК посредством декарбоксилирования по следующей реакции:

HOOC-CH 2 -CH 2 -CHNH 2-COOH → CO 2 + HOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 NH 2.

Кофактором GAD является пиридоксальфосфат.

В организме млекопитающих GAD существует в виде двух изоформ - GAD67 и GAD65, кодируемых двумя генами - GAD1 и GAD2 локализованы на 2-ой GAD1 и 10-ой хромосомах GAD2 соответственно). Коды 67 и 65 указывают на молекулярный вес изоформ - 67 кДа и 65 кДа. Оба гена экспрессированы в мозге, использующем ГАМК в качестве нейротрансмиттера, GAD2 также экпрессирован в поджелудочной железе. GAD65 обнаруживается в основном в синаптических терминалях, а GAD67 также и в теле нейрона и в аксонах.

Известны как минимум два дополнительных транскрипта GAD1, I-80 и I-86, они обнаружены в мозге на стадии эмбрионального развития англ. EGAD; embryonic GAD. Оба транскрипта кодируют ферментативно неактивную разновидность белка массой 25 kDa GAD25, а I-80 - также ферментативно активный белок GAD44. По данным одного исследования на крысах, эмбриональные формы GAD67 и после рождения обнаруживаются в областях активного нейрогенеза, нейромиграции и интеграции новых нейронов: субвентрикулярной зоне, ростральном миграционном тракте и обонятельной луковице.

                                     

1. Исследования на животных

У мышей, нокаутных по GAD65, не отмечено изменения концентрации ГАМК в мозге и отклонений в поведении, за исключением несколько повышенной склонности к судорогам. Напротив, GAD-67 нокаут вызывает нарушение развития и гибель грызунов вскоре после рождения. У GAD67-нокаутных мышей отмечается расщепление нёба, но в структуре мозга не заметно явных дефектов.

При индукции судорог у грызунов наблюдается всплеск экспрессии GAD67 в зубчатой извилине гиппокампа.

                                     

2. Роль в патологии

Появление аутоантител к GAD65 и GAD67 иногда предшествует развитию инсулинзависимого сахарного диабета. FT, FT. Отмечается схожесть GAD65 с аминокислотными последовательностями некоторых вирусов например, P2-C белком coxsackievirus, и это гипотетически может играть роль в развитии аутоиммунной реакции, однако твёрдых подтверждений существования такого механизма развития диабета у человека пока не получено. Проводятся исследования рекомбинантного GAD65 Diamyd для замедления либо предотвращения развития аутоимунного диабета.

Значительное снижение экспрессии GAD67 отмечается в ГАМК-эргических интернейронах мозга при шизофрении и психотической форме биполярного расстройства. Одна из рабочих гипотез "эпигенетическая" связывает это с повышенным уровнем ДНК метилтрансферазы-1. Уровень DMNT1 варьирует в разных слоях ГАМК-эргических нейронов и наряду с GAD67 предположительно может снижать экспрессию белка рилин. При этом стоит отметить, что данные результаты получены при анализе образцов мозга пациентов, длительное время получавших антипсихотическую терапию, способную вносить изменения в работу мозга и экспрессию GAD, а также на животных моделях.

Также антитела к GAD часто обнаруживаются у пациентов с редким синдромом мышечной скованности.

В одной семье, члены которой страдают редкой спастической квадриплегией OMIM 603513, отмечена миссенсная мутация гена GAD1.

На основании данных о вызванном GAD67-нокаутом расщеплении нёба у мышей, Kanno et al. провели генетический анализ вариаций гена GAD1 в японской популяции, и результаты показали, что гаплотипы гена могут играть роль в расщеплении губы и нёба у людей.